西暦2199年、地球はガミラス星のデスラー総統からの侵略を受け、遊星爆弾による無差別攻撃にさらされていた。すでに海は蒸発し尽くし地上の全生命は死滅、残された人類は地上の放射能から逃れるため生存圏を地下に求め、「人類の奴隷化か死か」を要求するガミラスに必死の抵抗を続けていた。

しかし圧倒的な科学力の差の前になす術もなく、放射能汚染の進行による全人類の絶滅まであと一年余りと迫る中、最後の地球防衛艦隊が冥王星付近でガミラス宇宙艦隊との交戦により壊滅し、人類生存の希望は完全に潰えたかに見えた。

そんな折、遠く離れた星イスカンダルから救いのメッセージが届いた。そこで人々は、イスカンダルから送られた設計図を元に波動エンジンを製造、それを地球脱出用に極秘裏に改造中だった旧大戦の戦艦大和に搭載し、超光速で航行可能な「宇宙戦艦ヤマト」を完成させた。

地球脱出という目的から放射能除去装置コスモクリーナーD受け取りへと目的の変わったヤマトは、14万8千光年彼方の大マゼラン星雲イスカンダル星に向けて、最後の希望を託されて発進する。1年以内に帰還しなければならないという状況のもと、ガミラス帝国との壮絶な死闘を繰り広げ、未知なる宇宙空間に翻弄されながら、一路イスカンダル星を目指す。